作者：甄秉言1，续平2,3，徐嘉林1，郑蔼华1，官志文2,3，冯国培2,3，区伟俊2,3，郑景辉2,3，梁秉中2,3

单位：1.香港中文大学医学院内科及药物治疗学系；2.香港中文大学中医中药研究所；3.植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室（香港中文大学）

目的

加用丹参葛根辅助治疗外周动脉性疾病伴间歇性跛行并评估其疗效与安全性。

方法

随机双盲安慰剂对照设计，对符合入选标准的98例受试者随机分为2组，每组49例，口服丹参葛根胶囊或安慰剂，为期24周。比较两组治疗前后颈动脉内膜中层厚度（intima-mediathickness,IMT）、 行走距离（maximalwalkingdistances,MWD）及无痛行走距离（pain-freewalkingdistances,PFWD）的变化。

结果

丹参葛根胶囊组24周后IMT与治疗前比较降低2.67%，差异有统计学意义（P=0.）；安慰剂组24周后IMT与治疗前比较，差异无统计学意义（P=0.）。丹参葛根胶囊组MWD比治疗前增加21.8%，差异有统计学意义（P=0.）；安慰剂组MWD比治疗前增加7.2%，但差异无统计学意义（P=0.）。

结论

丹参葛根能改善患者的血管功能，增加患者MWD步行距离，改善患者日常步行能力。

外周动脉疾病（peripheralarterialdisease,PAD）是全身动脉粥样硬化性病变的一种常见表现，其主要症状为间歇性小腿抽搐、疼痛和跛行。其发病的危险因包括年龄、性别、血浆胆固醇浓度、原发性高血压（高血压）、吸烟、糖尿病等。治疗间歇性跛行（intermittentclaudication,IC）的主要目的是减轻症状，改善日常活动时的步行能力，推迟全身动脉粥样硬化疾病的进展，尤其是预防恶化和截肢。随着年龄增加，老年人PAD患病率也增加，故发病率较高。近年来，较多使用介入疗法治疗PAD，目的在于重建动脉血管管腔，提高肢体的供血量，改善侧支循环，从而减轻或缓解症状。外周动脉硬化性疾病治疗成功的关键在于改善血管供血功能。大量研究结果显示，使用B-型超声波检测颈动脉内膜中层厚度（intima-mediathickness,IMT），可以作为评估治疗PAD治疗效果的替代指标之一[1]。颈动脉IMT是指动脉腔-内膜界面与中层-外膜界面之间的距离，采用高频B型超声波探头（7.5MHz）测定IMT，是目前最常用、安全性、适用性 的检测方法[2]。研究表明，IMT虽不能预测心脑血管事件发生或截肢的可能性[3]，但可以判断PAD以及其严重程度[1]。本课题组的几项研究结果均已经证实，丹参葛根胶囊辅助治疗能降低颈动脉IMT，改善血管功能和结构，降低胆固醇浓度，从而起到预防动脉粥样硬化性改变的效果[4-7]。而本研究的目的，是进一步观察丹参葛根胶囊能否通过改善血管功能，改变PAD伴IC症状。

1资料和方法

1.1一般资料

医院进行为期24周的单中心、前瞻性随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，招募患有PAD伴IC且病情稳定的门诊患者（Rutherford分级1~3级）98例。受试者入选标准：年龄≥40岁，病情稳定[运动后静息踝肱指数（anklebrachialindex,ABI）0.90，踝动脉血压降低≥10mmHg；1mmHg=0.kPa]；入选之前3个月内无严重肢体缺血症状，未接受过下肢截肢手术或血管重建术者。该项临床研究获得香港中文大学-医院联网临床研究伦理联席委员会的批准（文件编号:.-T）。每位受试者参加研究之前均需签署知情同意书。

1.2治疗措施

98例受试者按随机数字表法分为丹参葛根组和安慰剂组，每组49例，分别口服丹参葛根胶囊或外观相同的安慰剂，每日2次，每次3粒（gm/粒），疗程为24周。丹参购自四川（购买编号SA）；葛根购自广西（购买编号PU）。经过品种鉴定后按比例混合，由GMP标准中药厂提取制备。丹参和葛根原药材洗净切碎，按药材：水=1：10的比例在℃的温度下水提，共提取3次，头2次每次提取60min，第3次提取30min。在负压和50℃~60℃的条件下喷雾干燥，干燥粉末装入胶囊（mg/粒）。

1.3疗效指标

IMT：是目前常用的评估动脉粥样硬化改变的指标之一，于颈总动脉分叉近端1.0cm处测定。 行走距离（maximalwalkingdistances,MWD）：从跑步机开始行走直到受试者不能再行走的总距离.无痛行走距离（pain-freewalkingdistances,PFWD）：行走至疼痛出现时的距离。大量文献报道证实，IMT可以反映外周动脉血管内腔的病变情况[8]。本次试验的目的是通过观测治疗前后患者IMT、MWD和PFWD的变化，评估丹参葛根胶囊辅助治疗PAD伴IC患者的疗效与安全性。

1.4统计学分析

样本量计算：假设治疗后步行距离改善20m，标准偏差为30，把握度为90%，显著性水平为P0.05；所需样本量为94例。考虑到脱落率为10%，实际需要招募例受试者。用SPSS22软件进行数据分析（SPSSversion22,SPSSInc.,Chicago,Illinois,USA）。采用末次观察推进法（lastobservationcarriedforward，LOCF）处理缺失值[9]。计量资料以（均数±标准差）表示，治疗前后采用配对t检验，两组间比较采用独立样本的t检验。计数资料以[n（%）]表示，采用卡方（χ2）检验。以P0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者基线资料比较

丹参葛根胶囊组和安慰剂组患者年龄、性别、体质量指数、血压及IMT比较，差异无统计学意义（P0.05），详见表1和表2。

2.2两组患者治疗前后 行走距离和无痛行走距离比较

参与MWD和PFWD分析的受试者共54例，运动后静息ABI0.90。丹参葛根组28例，安慰剂组26例。24周治疗后，丹参葛根组MWD与治疗前比较增加21.8%，差异有统计学意义（P=0.）；安慰剂组仅增加7.2%，差异无统计学意义（P=0.）。丹参葛根组PFWD比治疗前增加19.2%，安慰剂组仅增加1.2%，但是两组差异均无统计学意义（P0.05），详见表3和图1。

2.3两组患者治疗前后颈动脉内膜中层厚度比较

丹参葛根胶囊组治疗24周后IMT与治疗前相比显著降低2.67%，差异有统计学意义（P=0.）；而安慰剂组治疗24周后IMT与治疗前比较，差异无统计学意义（P0.05），详见表4和图2。

3讨论

PAD是动脉粥样硬化性疾病发展进程中的一部分，多数患者同时伴有心脑血管病变。研究表明，PAD患者心肌梗死和脑卒中的危险性发生率均明显增加，心血管疾病的死亡风险比同龄组增加25%[10]。因PAD损害患者身体功能，影响其生活质量，严重者可致残致死，故被认为是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的等危征。流行病学资料表明，我国PAD发病率随年龄增长而迅速增加，患病率亦呈不断上升趋势[11]。IC症状使患者活动能力受损，患者因步行限制，而影响其社交和工作能力。因此，提高步行能力尤其是日常活动时的步行能力，成为治疗PAD伴IC的主要目的。

PAD是全身性动脉粥样硬化病变的表现之一，而IC的病理生理机制，发展过程也与受损的血管内壁粥样化病变密切相关。复杂的病理过程，包括炎症、横纹肌收缩、血小板凝聚、内壁细胞代谢失调等[12-13]。血管内壁粥样化病变的发展造成动脉管腔阻塞，影响血流量，血流量减少又造成血管内壁受损，导至骨骼肌、神经系统、炎症等一系列病变发生，从而产生恶性循环，加速病变的发生和发展。治疗PAD的目标是缓解或消除患者的症状、防止病情进展，以维持下肢功能。目前使用的“支架治疗”，虽然可快速疏通管腔，改善血流量，但也可能导致微血栓随血流下行，阻塞并影响远端下肢血液循环（no-flowphenomenon）[14]。所以，仅靠“支架”再通治疗外周动脉血管阻塞病变，并非理想的方法。大量研究结果显示，中药丹参葛根有超越流体力学范围的功能，可改善微循环，同时具有抗氧化、消炎、肌肉松弛作用[15-16]。

丹参葛根胶囊有改善血管功能，改善胆固醇浓度的作用，在本研究所过去已经完成的3项临床研究中均已得到证实[5-7]。本研究在丹参葛根胶囊组观察到的MWD明显延长、IMT显著降低，显示血管功能的改善，特别是微循环的改善，可进一步缓解IC症状。

本研究可能因样本例数不够大（仅98例）、受试者基线值的变异较大及用药时间不够长（仅24周），数据结果未能达到统计学上的显著性水平，然而疗效趋势已十分明显，可为下一步的研究提供可靠依据。本研究病例数虽少，但已能佐证丹参葛根对血管内膜功能有良好的改善作用，可增加下肢血流量，缓解症状。

综上所述，对IC患者进行短期（24周）丹参葛根治疗后，能明显降低其IMT，增加其MWD，从而改善患者日常步行能力。

参考文献（略）

敬请