国际免疫药理学杂志·荷兰（InternationalImmunopharmacology），影响因子2.，LinhaoXu,PeiqiangShen.InternationalImmunopharmacology38()–

DansheninjectionamelioratesSTZ-induceddiabeticnephropathyinassociationwithsuppressionofoxidativestress,pro-inflammatoryfactorsandfibrosis

丹参注射液具有抗氧化应激、抑制促炎症因子和纤维化的作用，能改善STZ诱导的糖尿病肾病

Abstract丨摘要

糖尿病肾病是糖尿病一种多发且复杂的并发症。本研究致力于揭示丹参注射液是否具有保护糖尿病肾组织的作用。大鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ，60mg/kg)建立糖尿病模型。治疗组大鼠在模型建立成功后腹腔注射丹参注射液，分为两个剂量组(0.5、1ml/kg/day)，试验周期为6周。

结果显示大鼠腹腔在注射链脲佐菌素后sCr和BUN明显升高，而丹参注射液组则明显改善。丹参注射液通过下调胶原蛋白和纤维粘连蛋白的表达以及抑制TGF-β1/Smad通路，能改善肾小球肥大和肾小管扩张。进一步研究显示，丹参注射液对于糖尿病大鼠能提高SOD活性，降低ROS和MDA水平，表明丹参注射液具有抑制氧化应激的作用。

此外，我们发现丹参注射液能抑制IκB/NF-κB信号转导通路，降低糖尿病大鼠肾组织TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子水平，表明丹参注射液具有抑制炎症反应的作用。

结论，我们的研究结果显示丹参注射液通过抑制氧化应激、炎症反应和纤维化，对STZ诱导的糖尿病肾病具有治疗作用。

Results丨结果

**P＜0.01;***P＜0.;n=10.

Fig.1.STZ腹腔注射后，糖尿病大鼠sCR和BUN水平明显升高，用丹参注射液治疗后指标下降明显

(A)各组sCr水平变化(B)各组BUN水平变化

数据值：平均值±S.E.M。

Control：对照组

Diabetes：模型组，即STZ诱导的糖尿病大鼠;

L-DS：丹参注射液低剂量组（0.5ml/kg/天）;

H-DS：丹参注射液高剂量组（1ml/kg/天）。

Fig.2.丹参注射液对于STZ诱导糖尿病大鼠肾脏结构破坏的改善作用

(A)对照组大鼠肾小球（箭头）和肾小管（星号）结构完整。

(B)模型组大鼠表现出一定程度的肾小管肥大、扩张、基底膜增厚，导致肾小管管腔变窄，甚至观察到肾小球硬化病变及基底膜的完整性被破坏，而在丹参注射液低、高剂量组（图C、图D）肾小球和肾小管的结构与形态较完整。

*P＜0.05;**P＜0.01;***P＜0.;n=5。

(i)对照组；(ii)模型组；(iii)低剂量组；(iv)高剂量组

Fig.3.丹参注射液对胶原蛋白和纤连蛋白表达的影响

(A)各实验组有代表性的显微照片，用马松三色染色法对胶原蛋白（蓝色）进行染色。模型组肾组织纤维化面积远高于对照组。然而，丹参注射液L-DS和H-DS组纤维化面积明显低于模型组。

(C)肾切片纤维连接蛋白免疫反应的免疫组化分析

(i)对照组大鼠表现出微弱的纤维连接蛋白表达；

(ii)STZ模型组肾组织表现出广泛的纤维连接蛋白表达；

(iii)L-DSgroup和(iv)H-DSgroup丹参注射液高、低剂量组能减轻肾组织中纤维连接蛋白的表达。

B图、D图对每个组十五个片段的数据进行了汇总。

*P＜0.05;**P＜0.01;***P＜0..

Fig.4.STZ对于诱导的糖尿病大鼠，通过激活TGF-β1/Smad2/3通路促进肾间质纤维化的进展

(A)各实验组有代表性的显微照片，TGF-β1（绿色）染色后分布在肾小管上皮细胞（星号），而不是肾小球（箭头）。高比例的TGF-β1染色的阳性细胞数在糖尿病组高于对照组。然而，L-DS和H-DS的TGF-β1阳性细胞数低于糖尿病组。

(C)P-Smad2／3（绿色）也主要表达于肾小管上皮细胞（星号），而不是肾小球（箭头）。与对照组相比，p-Smad2/3染色阳性细胞数显著高发于糖尿病组，在两种不同剂量的丹参注射液可减少阳性细胞的数量。（比例尺表示μm。）

(E)代表性的免疫印迹法结果表明丹参注射液能降低TGF-β1与p-Smad2/3蛋白在肾组织中的表达。

(F)条形图表示TGF-β1和p-Smad2/3的表达的定量差异。

B图、D图对每个组十五个片段的数据进行了汇总。

*P＜0.05;**P＜0.01;***P＜0.;n=5.

Fig.5.丹参注射液显著降低ROS和MDA水平，同时提高SOD活力

(A)DCF荧光强度预示着每组中ROS的强度；

(B)每组中MDA的水平；

(C)每组的SOD活性。

*P＜0.05;**P＜0.01;***P＜0.;n=5.

Fig.6.丹参注射液通过阻断NF-κB信号通路抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）水平

(A)各组TNF-α的表达情况；

(B)各组IL-1β的表达情况；

(C)各组IL-6的表达情况；

(D)各实验组有代表性的显微照片，p-IκB（绿色）染色后分布在肾小管上皮细胞（星号），而不是肾小球（箭头）。有一个高比例的p-IκB染色的阳性细胞在糖尿病组高于对照组。然而，L-DS和H-DS的TGF-β1阳性细胞数低于糖尿病组。

(F)（绿色）也主要表达于肾小管上皮细胞（星号），而不是肾小球（箭头）。与对照组相比，p-NF-κBp65染色阳性细胞数显著高发于糖尿病组，在两种不同剂量的丹参注射液可减少阳性细胞的数量。标尺代表μ。

(H)代表性的免疫印迹法结果显示了丹参注射液p-IκB与p-NF-κBp65蛋白在肾组织中表达的效果。

E图、G图和I图对每个组十五个片段的数据进行了汇总。

Conclusion丨结论

综上，丹参注射液能显著降低STZ诱导的糖尿病模型大鼠的sCr和BUN水平，改善肾组织的超微结构，可能与丹参注射液具有抗氧化应激、抑制炎症反应和纤维化有关。

（对于该图例中对颜色的引用的解释，读者可参考本文的网络版本。）

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