传统药物学相关性：丹参是一味传统中草药，经常用于治疗多种疾病。复方丹参滴丸是含有丹参的一种中药产品，用于治疗心血管疾病。但是，迄今为止，尚未有临床对照试验评估复方丹参滴丸对糖尿病视网膜病变（糖网）的疗效。

研究目的

本次大规模临床试验的目的是评估复方丹参滴丸治疗非增殖性糖尿病视网膜病变（非增殖性糖网）患者的有效性和安全性。

材料和方法

本次对照试验吸纳了名非增殖性糖网患者。受试者每日三次口服研究药物，为期24周。四个组分别为安慰剂组、低剂量组（毫克）、中剂量组（毫克）和高剂量组（毫克中药成分）。首要观察指标为眼底荧光血管造影和眼底检查参数的变化。

结果和讨论

24周时执行眼底荧光血管造影，高剂量组和中剂量组的“显著有效”和“有效”比例分别为74%和77%，明显高于安慰剂组的28%（P0.）。眼底检查表明高剂量组和中剂量组的“显著有效”和“有效”比例分别为42%和59%，明显高于安慰剂组的11%（P0.）。未发现具有临床意义的不良事件。

结论

糖尿病视网膜病变是一种严重的糖尿病微血管并发症，也是全球成人失明的一项主要原因。我们的临床试验数据证明了复方丹参滴丸对于糖网患者的治疗价值和安全性。

糖尿病视网膜病变是一种严重的糖尿病微血管并发症，也是全球成人失明的一项主要原因。在中国，60岁以上人群的糖网患病率约为16%，发病率为每年千分之8.38。糖网的治疗方法包括通过药物治疗控制血糖、血压和血脂、眼部治疗和辅助药物治疗。但是，上述治疗方法都具有局限性，包括手术创伤和药物副作用。迄今为止，尚不具备能够控制糖网发展的有效手段。因此，目前探索其他策略的积极性非常强烈，包括使用中药治疗糖网。

丹参是一味传统中草药，经常用于治疗多种疾病。复方丹参滴丸是含有丹参的一种中药产品，用于治疗心血管疾病。该产品含有丹参、三七和 的提取物。使用这三种中药材治疗多种疾病已有多年的历史。复方丹参滴丸能够促进血液循环和缓解疼痛。根据中医理论，糖网发病源于血淤损伤眼部络脉。已发表的使用不同动物模型的动物实验和糖网患者临床试验证明复方丹参滴丸能够改善糖网症状。此外，已在不同的身体系统中对复方丹参滴丸进行了研究，安全记录良好。但是，迄今为止，尚未开展对照临床试验评估复方丹参滴丸对糖网的影响。本研究期间，进行了一项多中心、随机、双盲、多剂量、安慰剂对照临床试验。我们招募了正在接受血糖控制的糖网患者，他们患有非增殖性糖尿病视网膜病变。这些受试者被随机分为四组，给予安慰剂或三种不同剂量的复方丹参滴丸，以此评估 的治疗剂量。接受复方丹参滴丸治疗24周后，眼底荧光血管造影和眼底检查参数的变化作为首要观察指标。此外，检查了受试者的矫正视力、眼内压、糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG）。同时，还收集了受试者服用复方丹参滴丸的安全性图表。

2.1研究受试者

研究方案得到了中国当地医学伦理委员会的批准，执行过程符合《赫尔 宣言》的规定。

纳入标准如下：1)受试者年龄为30-70岁。2)受试者确诊患有非增殖性糖网。3)受试者接受了稳定的口服降糖药治疗，为期至少三个月。4)受试者书面签署《知情同意书》。

排除标准如下：1)受试者的HbA1c水平达48%。2)受试者接受了视网膜光凝术，或单眼或双眼存在增殖性糖尿病视网膜病变，适合激光光凝术。3)受试者服用了糖网治疗药物。4)受试者患有其他眼病，例如青光眼，存在影响眼底检查的白内障。5)受试者在之前三个月内已接受了白内障手术。6)受试者患有非糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、视网膜脱离、视神经疾病或高度近视。7)受试者患有严重的心血管、肝脏、肾脏或造血系统疾病、精神病或其他严重疾病。8)受试者患有糖尿病肾病，出现肾衰。9)受试者怀孕、计划怀孕或处于哺乳期。10)受试者对中药过敏。11)受试者在前一个月已参加了其他临床试验。

2.2药物

研究所用的植物药复方丹参滴丸由中国天津天士力制药集团有限公司提供，其中含有丹参、三七和 的提取物。

2.3研究方案

经初步筛选后，从中国10家临床研究中心招募了名正在接受血糖控制的非增殖性糖网患者。所有受试者接受标准治疗，但不进行饮食干预。由一名生物统计师负责实施分层区组随机化。患者分为四组，即安慰剂组(n=56)、复方丹参滴丸低剂量组(n=56)、复方丹参滴丸中剂量组(n=56)和复方丹参滴丸高剂量组(n=55)（图1）。

图1研究受试者随机分组和完成试验流程图

采用白开水口服方式给予受试者研究药物，每日三次。每粒复方丹参滴丸含有中药成分27毫克。每次服药时，安慰剂组的受试者服用30粒安慰剂丸，低剂量组的受试者服用10粒复方丹参滴丸（毫克中药成分）和20粒安慰剂丸，中剂量组的受试者服用20粒复方丹参滴丸（毫克中药成分）和10粒安慰剂丸，高剂量组的受试者服用30粒复方丹参滴丸（毫克中药成分）。安慰剂丸的成分为淀粉和焦糖，外观与复方丹参滴丸完全相同，由同一生产商提供。所有研究药物均由中国天士力制药集团有限公司提供。各组连续接受治疗24周。

2.4有效性评估

本研究的首要观察指标为复方丹参滴丸治疗24周后眼底荧光血管造影和眼底检查参数的变化。

治疗前、第12周和第24周进行了下列临床评估：1)FFA、2)眼底检查、3)HbA1c以及4)空腹血糖。治疗前和第24周进行了视网膜变性程度评估。治疗前和研究期间每4周检查视力和眼内压力。每次检查后对结果进行记录。

眼底荧光血管造影数据的依据是视网膜循环时间、视网膜毛细血管无灌注区和血管外渗。“显著有效”指视网膜总循环时间、视网膜毛细血管无灌注区和血管外渗中的一项改善超过20%，同时其他两项没有恶化。“有效”指视网膜总循环时间、视网膜毛细血管无灌注区和血管外渗中的一项改善介于10%和20%之间，同时其他两项没有恶化。“加重”指视网膜总循环时间、视网膜毛细血管无灌注区和血管外渗中的一项恶化超过10%。“稳定”指“显著有效”、“有效”和“加重”之外的情形。

眼底检查数据的依据是视网膜微血管病变和*斑水肿的程度。“显著有效”指两项均有所缓解。“有效”指视网膜微血管病变得到缓解，同时*斑水肿没有恶化。“加重”指视网膜微血管病变或*斑水肿恶化或新生血管形成。“稳定”指“显著有效”、“有效”和“加重”之外的情形。

2.5安全性监测和不良事件观察

治疗前、第12周和第24周进行血常规、尿常规和便常规检查并检测心电图、肝功能、肌酸激酶和肾功能。利用生命体征、临床体征和症状以及实验室检查评估不良事件，每次随访后记录结果。

2.6统计分析

数据表示为均值±标准差。使用统计软件SAS8.0进行数据分析。利用全分析集（FAS）针对意向治疗（ITT）群体进行初步分析。对于不同组的数据表示，利用方差检验或K-W检验进行组间比较。此外，利用分级数据K-W检验评估了分级数据。利用卡方检验法或费希尔精确检验法分析了不良事件。P0.05视为具有统计学意义。

本研究招募了符合纳入标准和排除标准的名受试者。他们来自10家临床研究中心，平均年龄59.3岁，其中男性受试者占41.7%。这些病人非增殖性糖网的平均患病时间为29.7个月。四个组的基准变量没有重大差异。表1显示了利用K-W检验获得的受试者的基线特征。其中，名受试者完成了研究（图1）。

表1研究受试者的基线特征

3.1FFA检查

与安慰剂组相比，在复方丹参滴丸中剂量和高剂量组中，受试者第12周和第24周的FFA结果显著改善（图2）。第24周时，安慰剂组、低剂量组、中剂量组和高剂量组FFA“显著有效”的受试者人数分别为4、6、21和20。四组中“有效”的受试者人数分别为9、9、12和12。四组中“加重”的受试者人数分别为15、13、1和4。如图2B所示，复方丹参滴丸高剂量组、中剂量组和低剂量组的“有效”和“显著有效”比例分别为74.42%、76.75%和37.50%，明显高于安慰剂组的28.27%（P0.）。

图2眼底荧光血管造影后，服用安慰剂、低剂量、中剂量和高剂量复方丹参滴丸的受试者的“显著有效”、“有效”、“稳定”和“加重”的分布情况。(A)第12周的FFA结果。(B)第24周的FFA结果。第24周时，复方丹参滴丸高剂量组和中剂量组的“显著有效”和“有效”比例明显高于安慰剂组(P0.)。关于“显著有效”、“有效”、“稳定”和“加重”的定义，见第2节的“有效性评估”部分。

第24周时，与安慰剂组相比，中剂量组和高剂量组复方丹参滴丸对FFA的影响明显更强（P0.）。低剂量组和安慰剂组没有显著差异（P=0.）。中剂量组和高剂量组的改善程度明显大于低剂量组（均为P0.01）。中剂量组和高剂量组的差异不具有统计学意义（P=0.）。

表2显示了FFA检查的数据。第24周时，复方丹参滴丸低剂量组、中剂量组和高剂量组的视网膜循环时间小于安慰剂组。与安慰剂组相比，中剂量组(P0.)和高剂量组(P0.)的时间明显缩短，但低剂量组和安慰剂组的循环时间差异不具有统计学意义(P=0.)。但是，在毛细血管无灌注区和血管外渗方面，复方丹参滴丸各治疗组与安慰剂组的差异不具有统计学意义。K-W检验为上述分析提供了佐证。

表2眼底荧光血管造影（FFA）检查数据

3.2眼底检查

第12周和第24周时，与服用安慰剂的受试者相比，服用中剂量和高剂量复方丹参滴丸的受试者的眼底检查结果显著改善（图3）。第24周时，接受中剂量和高剂量复方丹参滴丸治疗的许多受试者的眼底检查参数显著改善。安慰剂组、低剂量组、中剂量组和高剂量组的眼底检查“显著有效”人数分别为1、1、14和8。上述四组的“有效”受试者人数分别为5、6、15和13，“加重”受试者人数分别为23、13、2和4。如图3B所示，复方丹参滴丸高剂量组、中剂量组和低剂量组的“显著有效”和“有效”比例分别为42.00%、59.18%和13.46%，明显高于安慰剂组的10.91%（P0.）。

图3眼底检查后，服用安慰剂、低剂量、中剂量和高剂量复方丹参滴丸的受试者的“显著有效”、“有效”、“稳定”和“加重”的分布情况。(A)第12周的眼底检查结果。(B)第24周的眼底检查结果。第24周时，复方丹参滴丸高剂量组和中剂量组的“显著有效”和“有效”比例明显高于安慰剂组（P0.）。关于“显著有效”、“有效”、“稳定”和“加重”的定义，见第2节的“有效性评估”部分。

第24周时，与安慰剂组相比，中剂量组(P0.)和高剂量组(P0.)复方丹参滴丸对眼底检查参数的明显更强。低剂量组与安慰剂组的差异不具有统计学意义(P=0.)。中剂量组和高剂量组的改善程度明显大于低剂量组（均为P0.01）。中剂量组和高剂量组的改善程度差异不具有统计学意义（P=0.）。

表3显示了眼底检查的数据。第24周时，复方丹参滴丸各治疗组的毛细血管瘤明显少于安慰剂组(P0.)。此外，第24周时，复方丹参滴丸各治疗组的硬性渗出明显较少。中剂量组和高剂量组的硬性渗出少于安慰剂组（均为P0.01）。低剂量组和安慰剂组在硬性渗出的数量上的差异不具有统计学意义（P=0.）。另外，第24周时，复方丹参滴丸各治疗组的视网膜出血较少。中剂量组和高剂量组的视网膜出血明显少于安慰剂组（均为P0.01）。但是，在棉霉斑、微血管异常、视网膜静脉串珠状变形、新生血管形成和*斑水肿方面，复方丹参滴丸各治疗组和安慰剂组的数值差异不具有统计学意义。

表3眼底检查数据

其次，三个复方丹参滴丸治疗组和安慰剂组之间在视网膜病变严重程度上的差异不具有统计学意义（P=0.）。再次，三个复方丹参滴丸治疗组和安慰剂组之间在矫正视力和眼内压方面的差异不具有统计学意义（分别为P=0.和P=0.）。K-W检验为上述分析提供了佐证。

3.3对HbA1c和空腹血糖的影响

第12周和第24周时，通过K-W检验评估了HbA1c和空腹血糖水平。安慰剂组和复方丹参滴丸各治疗组之间的差异不具有统计学意义（第24周时，HbA1c对应P=0.，空腹血糖对应P=0.）。

3.4不良事件

研究期间，卡方检验未观察到具有临床意义的不良事件。安慰剂组、高剂量组、中剂量组和低剂量组报告的轻微不良反应数分别为2例、3例、1例和4例。组间比较不良反应频率差异不具有统计学意义（P=0.）。

糖尿病是一种重大的代谢失调症，对公众健康构成了危害。糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的并发症之一。一旦患有糖网，视网膜内的劣质、易碎的新血管的增长以及*斑水肿最终将导致视力严重下降或失明。视网膜损伤已成为非老年成人中最常见的失明原因。由于西药在控制糖尿病及其并发症方面存在缺陷，已经开始寻求其他治疗策略，包括使用中药。糖网的起因是微血管病变和毛细血管闭合，后者造成血视网膜屏障破坏，伴随视网膜出血、渗出和水肿形成以及*斑水肿。毛细血管闭合导致棉霉斑、动静脉分流和新血管形成。已经使用处方药通过控制血糖和血压治疗非增殖性糖尿病视网膜病变。中药产品复方丹参滴丸由三种中药成分组成，分别是丹参、三七和 。前两种成分经常用于治疗心血管疾病。动物实验数据表明复方丹参滴丸能够增加视网膜血流量，降低搏动指数、阻力指数和血浆粘度以及改善血液灌注。此外，复方丹参滴丸能够清除氧自由基，预防脂质 化和减少内皮细胞增殖。

以前进行的临床研究数据显示复方丹参滴丸能够缓解糖网症状。但是，这些研究大多并非严格对照试验。本研究中，我们使用复方丹参滴丸对10家临床研究中心的名非增殖性糖网患者进行了连续24周的治疗，取得了可喜的数据。经FFA检查，安慰剂组、低剂量组、中剂量组和高剂量组的“显著有效”和“有效”受试者比例分别为28%、38%、77%和74%。眼底检查发现安慰剂组、低剂量组、中剂量组和高剂量组的“显著有效”和“有效”受试者比例分别为11%、13%、59%和42%。复方丹参滴丸高剂量组和中剂量组的多个参数显著改善，包括毛细血管瘤、硬性渗出和出血。由于参加研究的患者处于糖网早期，在视力、眼内压力和*斑水肿数量方面，所有研究组之间没有显著差异。经FFA观察发现复方丹参滴丸高剂量治疗组和中剂量治疗组在第12周（分别为63%和73%）和第24周（分别为74%和77%）得到显著改善。此外，眼底检查发现复方丹参滴丸高剂量组和中剂量组在第12周（分别为42%和50%）和第24周（分别为42%和59%）得到显著改善。我们的结果表明，复方丹参滴丸对非增殖性糖网患者具有潜在治愈效果，并对该病的发展具有预防效果。

根据与非增殖性糖网有关的大规模临床研究报告，阿司匹林能够减少*斑区域内的微动脉瘤数量，与双嘧达莫联合使用能够减慢早期糖网患者的疾病进程。复方丹参滴丸还能够改善血液循环，我们从本次对照试验非增殖性糖网患者取得的数据为该植物药的有益作用提供了支持。

探索中医药的量效关系颇为重要，包括用于治疗糖尿病的植物药。在本次剂量范围研究中，我们使用了三种剂量评估复方丹参滴丸对糖网的有效性。我们的数据表明复方丹参滴丸对非增殖性糖网具有显著疗效，并且呈现剂量相关性。高剂量和中剂量治疗组的疗效明显好于低剂量组。有趣的是高剂量和中剂量组在疗效上没有差异，这说明非增殖性糖网的临床治疗剂量应介于高剂量和中剂量之间。此外，试验过程中没有出现严重不良事件报告，这与复方丹参滴丸以前表现出的安全性一致。

本研究存在一些局限性。对于糖网这样的慢性病，我们的研究进行期间，临床观察时间相对较短。尽管我们发现中剂量复方丹参滴丸与高剂量的疗效相当，但是，如延长治疗时间，复方丹参滴丸是否还具有这种量效关系尚未可知。为了进一步支持复方丹参滴丸的临床有效性，未来需要进行大规模对照试验并延长观察时间，需要大大长于24周。此外，血管内皮生长因子（VEGF）是眼部血管再生的一个重要介体。因此，未来的研究需要评估复方丹参滴丸对VEGF表达的影响。

简而言之，在本次多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量试验中，通过FFA和眼底检查，我们发现复方丹参滴丸对非增殖性糖尿病视网膜病变具有显著疗效。我们的数据表明，中药产品对非增殖性糖网具有治疗作用，同时能够推迟非增殖性糖网发展为增殖性糖尿病视网膜病变的时间。

文章出处：中国医学论坛报

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